Tiny Tweak to Painkillers könnte zu nicht-süchtig machenden Opioid-Medikamenten führen

In den Vereinigten Staaten sterben täglich mehr als 90 Menschen an Überdosierungen durch Verschreibungen und illegale Opioide. Das Wesentliche an diesem Problem ist, dass Opioide wie Oxycodon, Fentanyl, Morphin und Heroin, auf die viele Menschen angewiesen sind, um unerträgliche Schmerzen zu behandeln, auch chemische Eigenschaften haben, die die Nutzer dazu bringen, sich gut zu fühlen, was zu Missbrauch und Abhängigkeit führt. Dies geschieht wiederum, weil Opioide ungenau sind und nicht nur die Rezeptoren auf menschlichen Zellen aktivieren, die den Schmerz lindern, sondern auch diejenigen, die Sucht auslösen.

Zum Glück haben sich die Wissenschaftler mit dem Problem beschäftigt: Am Donnerstag kündigte ein internationales Team einen Durchbruch an, um neue Arten von Opioid-Medikamenten zu entwickeln, die die Schmerzen ohne Nebenwirkungen lindern.

In einem Papier veröffentlicht am Donnerstag in der Zeitschrift Zelle berichtet das Team, dass sie mithilfe von 3D-Imaging von Opioidrezeptoren eine Verbindung entwickelt haben, die an den schmerzlindernden Rezeptor der Zelle, den Kappa-Opioidrezeptor, bindet. ohne Bindung an die Rezeptoren, die das Wohlbefinden des Medikaments induzieren und süchtig machen. Wenn sie dies perfektionieren können, können sie theoretisch eine neue Klasse von Opioid-Medikamenten schaffen, die Schmerzen behandeln, ohne die Opioidkrise zu verschlimmern.

"Wie wir in der Arbeit zeigen, konnten wir die Struktur dazu nutzen, neue arzneimittelähnliche Moleküle (z. B. Arzneimittelkandidaten) mit den Eigenschaften zu entwickeln, die wir erwartet hatten", Dr. Bryan Roth, Professor für Pharmakologie an der University of North Carolina und einer der Autoren der Zeitung, erzählt Inverse.

"In Zukunft werden mein Labor und andere die Struktur dazu nutzen, sicherere und effektivere Schmerzmittel zu entwickeln."

Wissenschaftler hatten bereits gewusst, dass der Kappa-Opioid-Rezeptor, wenn er von einem Opioid-Medikament gebunden wird, aktiv wird und Signale an das Gehirn sendet, um die Wahrnehmung von Schmerz zu verschieben. In der Studie erhielten Roth und sein Team 3D-Bilder eines Kappa-Opioid-Rezeptors im aktivierten Zustand und anschließend verwendeten sie diese Informationen, um eine drogenähnliche Chemikalie zu synthetisieren nur aktiviert diesen Rezeptor - und nicht einen der anderen Rezeptoren, die unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

Die Abbildung eines Rezeptors in einem aktiven Zustand ist besonders schwierig, da er zwischen aktiv und inaktiv wechseln kann. Um dieses Problem zu lösen, haben die Forscher eine einzigartige Lösung gefunden: Sie stabilisierten den Rezeptor im aktiven Zustand mit einem Antikörper und einer arzneimittelähnlichen Verbindung.

Während sich die Forschung noch in einem sehr frühen Stadium befindet und die Forscher noch weit davon entfernt sind, neue Medikamente auf den Markt zu bringen, stellt dieser Beitrag eine wichtige Entwicklung dar, um herauszufinden, wie Chemikalien nur an k-Opioid-Rezeptoren gebunden werden können und nicht an andere.

"Dies ist eine elegante Studie über die dreidimensionale Struktur des Kappa-Opioidrezeptors im aktiven Zustand", erzählt Christoph Stein, Professor für Anästhesiologie an der Freien Universität Berlin Inverse. Stein war an dieser Studie nicht beteiligt, er hat aber auch an der Entwicklung nicht süchtig machender Opioide gearbeitet. Er sagt, dass dieses Papier einen besonderen Fortschritt darstellt, da Wissenschaftler die Strukturen dieser Rezeptoren bisher nicht in einem aktiven Zustand erhalten konnten.

Allerdings sagt Stein, dass die Studie insofern begrenzt ist, als sie nicht bei Menschen oder Tieren durchgeführt wurde und der von den Forschern identifizierte Rezeptor konstruiert wurde. Es bleibt also abzuwarten, ob sich ein natürlicher Rezeptor auf dieselbe Weise verhält. Außerdem stellt er fest, dass Arzneimittelentwickler bereits versuchen, Opioide herzustellen, die zu Kappa-Opioid-Rezeptoren neigen, und diese haben noch nicht zu Drogen geführt, die nicht süchtig machen.

Dennoch ist das Team zuversichtlich, dass ihre Arbeit auch in Zukunft Erfolg haben wird.

"Wir erwarten, dass diese Ergebnisse in neuartige Medikamente mit verbesserter Selektivität für Kappa-Opioid-Rezeptoren übertragen werden, da die meisten aktuellen Opioid-Medikamente (wie OxyContin oder Vicodin) alle drei Opioid-Rezeptoren aktivieren, was einige ihrer Nebenwirkungen verursacht. ”Daniel Wacker, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Roths Labor und einer der Autoren der Zeitung, erzählt Inverse.

"Wir zeigen auch, wie Chemiker die derzeitigen Medikamente modifizieren können, um auf spezifische Signalwege von Kappa-Opioid-Rezeptoren zu zielen, was deren Nebenwirkungen weiter reduzieren würde."

Wacker weist darauf hin, dass Kappa-Opioid-Rezeptoren in der Medikamentenforschung ein vernachlässigtes Thema waren, das er und seine Kollegen in den Fokus rücken wollen.

"Es war ein vernachlässigtes Ziel für die Entwicklung nicht nur verbesserter Schmerzmedikamente, sondern auch für Medikamente, die zur Bekämpfung der Opioidabhängigkeit bei aktuellen Süchtigen beitragen könnten", sagt er.

Abstrakt: Der k-Opioidrezeptor (KOP) vermittelt die Wirkungen von Opioiden mit halluzinogenen, dysphoren und analgetischen Aktivitäten. Das Design von KOP-Analgetika ohne halluzinatorische und dysphorische Effekte wurde durch ein unvollständiges strukturelles und mechanistisches Verständnis der Agonistenaktionen von KOP behindert. Hier stellen wir eine Kristallstruktur von humanem KOP in Komplex mit dem potenten Epoxymorphinan-Opioid-Agonisten MP1104 und einem Nanokörper dar, der sich im aktiven Zustand stabilisiert. Vergleiche zwischen Opioidrezeptorstrukturen im inaktiven und im aktiven Zustand zeigen erhebliche Konformationsänderungen in der Bindungstasche und in den intrazellulären und extrazellulären Regionen. Umfangreiche Strukturanalysen und experimentelle Validierungen beleuchten Schlüsselreste, die strukturelle Umlagerungen in größerem Maßstab und Transducer-Bindung ausbreiten und gemeinsam die strukturellen Determinanten der KOP-Pharmakologie, -Funktion und verzerrter Signalgebung erklären. Diese molekularen Erkenntnisse versprechen, das strukturgesteuerte Design sicherer und wirksamerer K-Opioid-Rezeptor-Therapeutika zu beschleunigen.