[SFM] I'M AT DIP
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Designer-Therapien sind Behandlungen, die auf eine bestimmte Krankheit zugeschnitten sind. Nirgends besteht ein größerer Bedarf an neuen Therapien als in einer Gruppe von Erkrankungen des Nervensystems, die als "neurodegenerative Erkrankungen" bezeichnet werden.
Viele dieser Krankheiten sind weit verbreitet und bekannt, wie Alzheimer oder Parkinson. Einige sind jedoch sehr selten, genetische Erkrankungen, die die Folge eines defekten Gens sind. Bei all diesen Krankheiten bewirkt ein mutiertes Protein, das fehlgefaltet wird, die Degeneration und den Tod von Neuronen. Eine wirksame therapeutische Strategie besteht darin, zu verhindern, dass das Rogue-Protein jemals hergestellt wird.
Spinocerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA7) ist eine solche Erkrankung, bei der Nerven in verschiedenen Teilen des Gehirns, einschließlich des Auges, degenerieren, was zu Blindheit und Schwierigkeiten beim Gehen, Sprechen und Balancieren führt. SCA7 ist dominant vererbt - was bedeutet, dass Sie nur eine fehlerhafte Kopie der Mutation benötigen, um eine Krankheit zu verursachen. Die Krankheit tritt auf, wenn ein kurzer Abschnitt der DNA, der das Ataxin-7-Gen kodiert, irrtümlich wiederholt wird - wie ein Wort in einem Buch, das zwei oder drei Mal gedruckt wird. In diesem Fall werden drei chemische Einheiten der DNA-Sequenz - C-A-G - immer wieder wiederholt.
Ich wurde fasziniert von Krankheiten, die durch diese DNA-Wiederholungen 1991 verursacht wurden, als ich als M.D.-Ph.D. Ich entdeckte die erste CAG-Repeat-Mutation, die für eine menschliche Krankheit verantwortlich ist, die als X-linked spinale und bulbarische Muskelatrophie bezeichnet wird, eine seltene neuromuskuläre Erkrankung, bei der nur Männer betroffen sind, wodurch sie schwach werden und manchmal im Rollstuhl sitzen. Ich beschloss, Neurogenetiker zu werden - ein Genetiker, der sich auf vererbte neurologische Erkrankungen spezialisiert hat -, um mich auf diese Störungen zu konzentrieren.
In einer kürzlich erschienenen Arbeit beschreiben meine Kollegen und ich eine Methode, die die Produktion eines mutierten Proteins blockiert, um das Fortschreiten der Neurodegeneration im Auge einzudämmen. Wir hoffen, dass diese Strategie breit angewendet werden kann, um progressive neurodegenerative Erkrankungen zu stoppen.
Wie DNA wiederholt Ursache Krankheit
Patienten mit SCA7 besitzen eine Kette von mindestens 37 CAG-Wiederholungen in einem ihrer Ataxin-7-Gene. Da SCA7 eine dominant vererbte genetische Erkrankung ist, besteht für jedes Kind eines betroffenen SCA7-Patienten eine 50-prozentige Chance, das mutierte Gen zu erben und die Störung zu entwickeln.
Das Ataxin-7-Protein ist Teil einer großen Sammlung von Proteinen, die die DNA eines Gens in eine Messenger-RNA transkribieren. Wenn sich die CAG-Sequenz über 37 Wiederholungen hinaus erstreckt, führt dies zu einer Erkrankung, da das Ataxin-7-Protein "fehlgefaltet" wird. Dieses mutierte, deformierte Protein sammelt sich dann in Nervenzellen im Gehirn und im Auge an und zerstört sie. Zufälligerweise ist die Anhäufung eines falschgefalteten Proteins in SCA7 genau das gleiche molekulare Problem, das bei der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit auftritt, wo sich falsch gefaltete Proteine, wenn auch unterschiedliche, im Gehirn von Patienten ansammeln.
SCA7-Patienten leiden unter ihrer doppelten Krankheit, wenn es um ihre Krankheit geht. Zusätzlich zu der Degeneration von Neuronen im Kleinhirn und im Hirnstamm, die dazu führt, dass SCA7-Patienten Ataxie entwickeln - den Verlust der Fähigkeit, koordinierte Bewegungen wie Gehen und Sprechen auszuführen -, führt dies auch dazu, dass sie blind werden.
Derzeit gibt es keine Medikamente zur Behandlung von SCA7, und die Krankheit ist unaufhaltsam fortschreitend, so dass die Patienten 10 bis 25 Jahre nach Beginn der Erkrankung erliegen, je nach Schwere der Erkrankung. SCA7 kann in jedem Alter Symptome auslösen, wobei sich viele Patienten als junge Erwachsene, Teenager oder sogar als Kinder erweisen.
Mein Forschungslabor und andere Forschungsgruppen haben versucht, eine Behandlung für SCA7 zu entwickeln. Da sich der Zustand aus der Anhäufung eines toxischen, krankheitsverursachenden Proteins ergibt, schlussfolgerten wir, dass eine wirksame therapeutische Strategie darin besteht, das mutierte Protein davon abzuhalten, jemals hergestellt zu werden.
Eine neue Art von Medikament
Wie alle Gene im Menschen oder in jedem anderen Organismus muss die Gen-DNA der Ataxin-7-Krankheit zuerst in ein Messenger-RNA (mRNA) -Molekül transkribiert werden. Dann wird die mRNA zu jeweils einer Aminosäure translatiert, um das Ataxin-7-Protein herzustellen.
Eine Möglichkeit, um zu verhindern, dass das Krankheitsprotein jemals produziert wird, besteht darin, die mRNA zu zerstören, bevor sie in ein Protein übersetzt wird. Forscher haben an verschiedenen Techniken zur Zerstörung von RNAs gearbeitet. Es gibt zwei Hauptansätze. Derjenige, den wir verwenden, erweist sich als effektiv, stützt sich auf ein kurzes DNA-Segment, das im Labor synthetisiert wird und als Antisense-Oligonukleotid oder ASO bekannt ist.
Ein ASO ist ein kurzer DNA-Abschnitt, der mit einer Sequenz synthetisiert wird, die perfekt zur Ziel-RNA passt. In der Zelle bindet das ASO an die Ziel-mRNA und bildet einen Duplex, ein DNA-RNA-Hybridmolekül, das als potentiell fremd erkannt und zerstört wird. In unserer neuesten Veröffentlichung haben wir eine ASO entwickelt, die der Ataxin-7-RNA entspricht, und getestet, ob sie eine Netzhautdegeneration in einer Maus behandeln kann. Diese Mäuse wurden mit der humanen SCA7-Genmutation konstruiert und waren dafür bekannt, dass sie die Netzhautdegeneration entwickeln und blind werden, genau wie ihre menschlichen Kollegen.
Wir konzentrierten uns zunächst auf die Augenkrankheit, weil das Auge zugänglich ist und ASOs durch direkte Injektion in den Glaskörper, die geleeartige Substanz, die den Großteil des Augapfels bildet, abgegeben werden können.
Blindheit blockieren
In unserer Studie injizierten wir ein Ataxin-7-ASO in ein Auge und ein ASO mit Zufallskontrolle in das andere Auge. Wir fanden heraus, dass Augen, denen das Ataxin-7-ASO injiziert wurde, im Gegensatz zu den Kontrollaugen die Fähigkeit zum Sehen behalten. Da wir eine Maus nicht fragen können, ob ihr Sehvermögen besser oder schlechter ist, haben wir gemessen, wie Netzhautneuronen auf Lichtstimulation reagieren, um zu bestimmen, ob sich das Sehvermögen verbessert oder verschlechtert hat.
Wie erwartet, wurde ein besseres Sehvermögen mit niedrigeren Ataxin-7-mRNA-Spiegeln und einer geringeren Anhäufung des falschgefalteten Proteins korreliert. Wir haben außerdem getestet, ob die Abgabe des ASO nach Einsetzen des Sehverlusts eine weitere Verschlechterung der Sehkraft verhindern würde. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass unsere Behandlung die Erblindung beenden und sogar rückgängig machen kann.
Da wir Gentests an Individuen durchführen können, bei denen das Risiko besteht, SCA7 vor Beginn der Krankheit zu entwickeln, sollte es möglich sein, die Therapie bei menschlichen SCA7-Patienten einzuleiten, bevor Symptome auftreten, um Augenschäden zu vermeiden. Darüber hinaus legt der Erfolg bei der Behandlung der SCA7-Augenkrankheit nahe, dass die Verwendung des gleichen ASO-Ansatzes zur Behandlung der SCA7-Gehirn-Degeneration ebenfalls funktionieren könnte.
Während die von uns entwickelte Therapie auf SCA7-Patienten beschränkt ist, ist die Vorstellung von ASOs zur Bekämpfung von RNAs, die bei häufigeren neurodegenerativen Erkrankungen falsch gefaltete Proteine produzieren, in Laboren auf der ganzen Welt weit verbreitet und bietet Patienten mit Huntington-Krankheit und amyotropher Lateralsklerose Hoffnung, die auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt ist.
Angesichts der jüngsten Erfolge bei der ASO-Therapie (Spinraza) zur Behandlung von spinaler Muskelatrophie im Kindesalter setzen wir voraus, dass wir klinische Studien mit SCA7-Patienten durchführen können, sobald ein humanspezifisches Ataxin-7-ASO-Medikament perfektioniert und nachgewiesen wurde sicher sein.
Das Aufkommen von ASOs und verwandten Therapien legt nahe, dass die medizinische Forschung in den nächsten ein oder zwei Jahrzehnten für viele neurodegenerative Erkrankungen wirksame neue Therapien schaffen kann. Schätzungen zufolge gehen allein in den USA mehr als 20 Millionen Menschen bis 2050 an solchen Krankheiten vor, diese Anstrengungen sind jedoch dringend erforderlich.
Dieser Artikel wurde ursprünglich auf The Conversation von Albert La Spada veröffentlicht. Lesen Sie hier den Originalartikel.
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