Es gibt ein riesiges Problem mit dem Kern des Humangenomprojekts

Das Human Genome Project, das in den 1990er Jahren begann, war Homo sapiens Erfolgreicher Versuch, die gesamte DNA unserer Spezies zu erfassen. Es produzierte das humane Referenzgenom, eine feinpolierte Sammlung von humaner DNA, die für die Genforschung und für genetische Tests auf der ganzen Welt von entscheidender Bedeutung ist. Zwei Wissenschaftler der Johns Hopkins University haben, wie schon in der Wissenschaftsgemeinschaft, die Erkenntnis erlangt, dass dem Referenzgenom ein oder zwei Teile fehlen - also 296.485.284 DNA-Basenpaare, um genau zu sein.

Das Referenzgenom ist eine essentielle Karte des menschlichen genetischen Materials, die als Vergleichsgrundlage dient. Wenn wir unsere eigene DNA nach Einsicht in Gesundheit, Familiengeschichte und zukünftiges Krankheitsrisiko sequenzieren, zerhacken wir die Sequenz in viele kleine Stücke und vergleichen Teile davon mit dem Referenzgenom, wobei wir nach Bereichen suchen, in denen wir uns unterscheiden. Das grundlegende Problem dabei, schreiben die Wissenschaftler in einer aktuellen Arbeit in Naturgenetik ist, dass das Referenzgenom weitgehend auf einer einzelnen Person basiert. Angesichts der unzähligen genetischen Unterschiede zwischen den heute lebenden 7,7 Milliarden Menschen ist dies offensichtlich nicht ideal.

Professor für Informatik und Biostatistik Dr. Steven Salzberg und Rachel Sherman, Ph.D. machen Sie den Fall, dass dieses einzige Referenzgenom die Vielfalt der Humangenetik nicht erfasst. Einige Bevölkerungen seien unterschiedlich zu viel von diesem Referenzgenom. Für ihren Fall beziehen sie sich auf die Genome von 910 Individuen aus zwanzig verschiedenen Ländern, die alle panafrikanischen Ursprungs sind.

In der DNA dieser Individuen fand das Team 300 Millionen DNA-Stücke, die in unserem "Referenzgenom" nicht vorhanden sind. Wenn wir so viel Material außer Acht lassen, würden wir unweigerlich wichtige Einblicke in die Gesundheit und Geschichte bestimmter Bevölkerungen vermissen. Sie sind auch Menschen, sollten sie nicht im Referenzgenom des Menschen vertreten sein?

"Diese Regionen sind für die Genetik-Community im Wesentlichen unsichtbar, bis wir ein Referenzgenom haben, das diese Regionen einschließt", sagt Salzberg Inverse

Das Problem mit dem Referenzgenom.

Im Laufe der Jahre haben wir das Referenzgenom kontinuierlich weiterentwickelt. Aber die jüngste Analyse zeigt das fast siebzig Prozent Sein Material wurde von einem einzigen afroamerikanischen Menschen gewonnen, der nur als RPCI-11 bezeichnet wird, erklärt Salzburg.

Das bedeutet, dass Wissenschaftler, wenn sie eine genetische Analyse durchführen, um Unterschiede zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen aus der ganzen Welt zu ermitteln, meistens diese Genome mit dem genetischen Material von meist einer Person vergleichen. Dies führt dazu, dass wir oft Material ignorieren, das sich möglicherweise von dieser Referenz unterscheidet, sagt Sherman. Sie nennt sie "fehlende Teile".

"Wenn Sie die Dinge in einer Reihe aufstellen, wird es Stücke geben, die überhaupt nicht in einer Reihe stehen, weil sie zu verschieden sind, um mit dem Referenzgenom übereinzustimmen." "Dann ignorieren Sie all das, was nicht als nicht wirklich relevant oder nicht wirklich sehenswert anzusehen ist. Vielleicht sind dies tatsächlich die Stücke, die am meisten von Interesse sind, weil sie sich vom Referenzgenom am meisten unterscheiden."

In der Studie nahmen Sherman und Salzberg große Teile dieses „anderen“ Materials (etwa 1.000 Basenpaare lang) und versuchten herauszufinden, ob es sich lediglich um zufällige Sequenzen von Sequenzierungsfehlern handelte - oder tatsächlich nützliche Informationen über nicht erforschte menschliche DNA enthielten.

Das Team kam zu dem Schluss, dass diese „neue“ DNA von hoher Qualität ist, um einen zweiten Durchlauf zu rechtfertigen, auch wenn sie nicht wissen, was ihre Bedeutung für den menschlichen Körper gerade noch ist.

Was sind die Konsequenzen?

Sherman sagt, dass wir bisher nicht genau wissen, was wir vermissen, wenn wir DNA ignorieren, die nicht im Referenzgenom vertreten ist. Aber wer weiß, was wir dort finden könnten, wenn wir einen Blick darauf werfen?

Salzberg schlägt vor, dass wir uns eine fiktive Population vorstellen, die ein zusätzliches Chromosom hat - 24 anstelle der üblichen 23 in jeder Zelle. Nichts in diesem zusätzlichen Chromosom aus dieser Population würde mit dem Referenzgenom übereinstimmen. Vielleicht, sagt sie, irgendwo auf diesem verborgenen Chromosom, neigt die fiktive Bevölkerung dazu, eine bestimmte Krankheit zu entwickeln - und warum der Rest der Welt nicht. Aber da wir nicht die richtige Referenz haben, mit der wir es vergleichen können, würden wir niemals wissen, dass es dort ist.

Originalwerbung, die die Spender für das Humangenomprojekt brachte (Buffalo News, 23.03.1997), h / t Pieter de Jong, der die Anzeige pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu geschaltet hat

- Jay Shendure (@JShendure) 28. Oktober 2017

"Wenn es in diesem Chromosom gelegentlich Mutationen gab, die Probleme verursachten, könnten Sie diese nie studieren", sagt Salzberg. "Sie können sie niemals beobachten, wenn Sie sich ausschließlich auf dieses Referenzgenom verlassen."

Um es klar zu sagen: Diese Forschung liefert keinen Beweis für ein unentdecktes Chromosom. Es deutet jedoch an, dass wir wahrscheinlich viel vermissen, wenn wir ein einzelnes Referenzgenom von einer Person namens RPCI-11 als Grundlage für alle unsere Analysen der DNA unserer gesamten Spezies verwenden.

Wie können wir es beheben?

Anstatt nach einem einzigen universellen Referenzgenom zu streben, argumentiert das Team, sollten wir ein haben Bündel von Referenzgenomen - vielleicht eines für jede interessierende Bevölkerung.

"Was wir hier mit dieser Erkenntnis befürworten, ist, dass wir wirklich für jede Bevölkerung Referenzgenome bauen müssen", sagt Sherman. "Wenn in dieser Population so viel DNA in der Referenz fehlt, muss sich das Modell ändern."

Einige Länder haben es sich zur Aufgabe gemacht, zumindest ein eigenes Referenzgenom zu schaffen. Dänemark stellt zum Beispiel genetisches Material aus 150 Dänen zusammen, um ein echtes „dänisches“ Referenzgenom zu schaffen. Ein Papier von 2016 in Natur beschreibt einen Versuch, eine Referenz für koreanische Einzelpersonen zu erstellen, obwohl auch in diesem Dokument nur die Forschung beschrieben wird, die an einer einzelnen Person durchgeführt wurde. Aber auch andere Projekte, wie das 1,000 Genomes Project, versuchen, diesen Prozess zu beginnen, aber es ist viel Arbeit, ein Referenzmaterial zu erstellen, das so poliert ist wie die aktuelle Version, bekannt als GRCh38.

"Sie müssen nicht nur eine andere Person aus einer anderen Population sequenzieren, um ein Referenzgenom zu erstellen", fügt er hinzu. "Sie müssen noch ein bisschen mehr tun."

Es ist nicht so, dass die Forscher nicht wissen, dass wir mehr Referenzgenome brauchen. Salzberg hofft nur, dass es inzwischen mehr davon gibt und sie zumindest weithin als Standardreferenzgenom angenommen werden. Die Zeitung beklagt, dass keiner dieser Versuche den gleichen Status und die gleiche Schlagkraft wie GRCh38 erreicht hat - obwohl dies das Ziel des dänischen Projekts ist.

Sherman und Salzberg haben es sich zur Aufgabe gemacht, dieses Projekt zu beginnen, indem sie mehrere zusätzliche Genome bauen, die sie in ein bis zwei Jahren veröffentlichen wollen. Sie möchten eine Bibliothek mit Referenzgenomen erstellen, um den Menschen zu helfen, so viel Einblick in ihr genetisches Material zu erhalten, egal wie „anders“ es ist.

"Was wir wirklich brauchen, sind Hunderte von Referenzgenomen", fügt er hinzu. "Das wird eines Tages passieren."