Wie Kokain-Cravings mit gentechnisch veränderten Hauttransplantaten blockiert werden können

Die Sucht nach Drogen - sei es Alkohol, Tabak, Opioide oder illegale Drogen wie Kokain - ist eine chronische Erkrankung, die dazu führt, dass ein zwanghaftes Verhalten bei Drogen sucht, das Menschen oft nur schwer oder gar nicht kontrollieren können, selbst wenn sie sich der schädlichen Faktoren oft bewusst sind tödliche Folgen.

Langfristiger Gebrauch verändert die Struktur von Gehirnregionen in Verbindung mit Urteilsvermögen, Stress, Entscheidungsfindung und Verhalten, wodurch es zunehmend schwieriger wird, Drogenkonsum zu ignorieren.

Ich bin ein Postdoktorand im Labor von Ming Xu an der University of Chicago, wo wir Sucht studieren, um ein wirksames Heilmittel zu finden. In einer Zeitung in Nature Biomedical Engineering Wir beschreiben einen neuen Ansatz, den wir entwickelt und getestet haben, der die Kokainsuche bei Mäusen blockiert und sie tatsächlich vor hohen Dosen schützt, die sonst tödlich wären.

Wie kann die Gentherapie die Sucht stoppen?

In der menschlichen Leber und im Blut ist ein natürliches Enzym namens Butyrylcholinesterase enthalten, das als BChE bezeichnet wird. Eine Aufgabe dieses Enzyms ist es, Kokain in inaktive, harmlose Komponenten zu zerlegen oder zu verstoffwechseln. Tatsächlich gibt es sogar einen mutierten humanen BChE (hBChE), der gentechnisch so entwickelt wurde, dass er den Stoffwechsel von Kokain erheblich beschleunigt. Es wird erwartet, dass dieses supermutante Enzym eine Therapie zur Behandlung der Kokainsucht wird. Die Freisetzung des aktiven Enzyms an Süchtige durch Injektion und das Funktionieren dieses Enzyms bei lebenden Tieren ist jedoch eine Herausforderung.

Anstatt den Tieren das Enzym zu geben, beschlossen wir, Hautstammzellen zu konstruieren, die das Gen für das BChE-Enzym tragen. Auf diese Weise könnten die Hautzellen das Enzym selbst herstellen und das Tier versorgen.

In unserer Studie haben wir zuerst die Gen-Editing-Technik CRISPR verwendet, um die Hautstammzellen der Maus zu bearbeiten und das hBChE-Gen einzubauen. Diese konstruierten Hautzellen produzierten konsistente und hohe Mengen an hBChE-Protein, das sie dann sekretierten. Dann züchteten wir diese konstruierten Stammzellen im Labor und schufen eine flache Schicht hautähnlichen Gewebes, deren Wachstum einige Tage dauerte.

Sobald die im Labor gezüchtete Haut vollständig war, transplantierten wir sie in Wirtstiere, bei denen die Zellen über 10 Wochen signifikante Mengen an hBChE in das Blut freisetzten.

Mit dem gentechnisch veränderten Hauttransplantat, das hBChE in den Blutkreislauf der Wirtsmäuse freisetzt, vermuteten wir, dass das Enzym das Medikament schnell zerhacken würde, wenn die Maus Kokain konsumiert, bevor es die süchtig machende Lustreaktion im Gehirn auslösen könnte.

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"Immunisieren" gegen Kokain

Kokain wirkt durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im Gehirn, was zu Belohnungen und Euphorie führt, die ein Verlangen nach mehr Drogen auslösen.

Die Tiere, die das künstliche Hauttransplantat erhalten hatten, konnten die injizierten Kokainmengen schneller entfernen als die Kontrolltiere. Ihr Gehirn hatte auch niedrigere Dopaminwerte.

Darüber hinaus können die Hauttransplantate von hBChE-produzierenden Zellen die Rate tödlicher Überdosierungen effektiv von 50 Prozent auf null senken, wenn den Tieren eine hohe, potentiell tödliche Kokain-Dosis injiziert wurde. Als den Tieren eine tödliche Dosis verabreicht wurde, starben alle Kontrolltiere, während keines der Tiere, die die manipulierte Haut erhielten, starb. Es war, als hätte das durch das Hauttransplantat erzeugte Enzym die Mäuse gegen eine Kokainüberdosis immunisiert.

Wir haben dann untersucht, ob hBChE-produzierende Zellen vor der Entwicklung von Kokain suchen können. Wir verwendeten Mäuse, die trainiert wurden, um ihre Präferenz für Kokain zu offenbaren, indem wir mehr Zeit in einer kokainreichen Umgebung verbrachten. Unter denselben Dosierungs- und Trainingsverfahren gewannen normale Tiere Kokain bevorzugt, wohingegen Wirtstiere mit dem Hauttransplantat keine solche Präferenz zeigten, was darauf hinweist, dass ein Hauttransplantat der hBChE-Zellen den durch Kokain induzierten Belohnungseffekt wirksam blockiert. In ähnlicher Weise stört hBChE aus der Haut nach 25 Tagen des Entzugs effizient und spezifisch das Wiederauftreten des Kokainsuchens.

Um zu testen, ob dieser gentherapeutische Ansatz beim Menschen funktioniert, haben wir menschliches hautähnliches Gewebe aus primären Hautstammzellen gezüchtet, die von CRISPR genetisch bearbeitet wurden, um die Produktion von hBChE zu ermöglichen.

Wir wurden ermutigt zu sehen, dass gentechnisch hergestellte menschliche Epidermiszellen große Mengen an hBChE in Zellen produziert, die im Labor und in Mäusen kultiviert wurden. Dies legt nahe, dass das Konzept der Haut-Gentherapie in Zukunft wirksam bei der Behandlung von Kokainmissbrauch und Überdosierung beim Menschen sein kann.

Die Anpassung dieses Ansatzes an den Menschen könnte ein vielversprechender Weg sein, um die Sucht zu blockieren. Aber erstens müssen wir ausreichende Beweise dafür haben, dass es mit wenigen Nebenwirkungen gut funktioniert. Ebenso könnte die Entwicklung von Hautzellen mit Enzymen, die Alkohol und Nikotin abbauen, eine wirksame Strategie sein, um die Sucht und den Missbrauch dieser beiden Medikamente einzudämmen.

Dieser Artikel wurde ursprünglich auf The Conversation von Qingyao Kong veröffentlicht. Lesen Sie hier den Originalartikel.